Enfermedad Hematologógica
La leucemia es un tipo de cáncer que afecta a las células de la sangre, es el más común en los primeros años de la infancia y ocurre con más frecuencia entre los 2 y los 5 años.
Las células de la sangre se originan en la médula ósea, que es la parte roja, que está dentro de los huesos.
Estas células al principio son inmaduras y se llaman células progenitoras cuando maduran dan lugar a los diferentes tipos de células de la sangre que son:
Las células progenitoras que al madurar se convertirán en linfocitos se llaman linfoblastos. En la Leucemia Linfoblástica Aguda los linfoblastos se multiplican rápidamente en la médula ósea, impidiendo el crecimiento del resto de células normales de la sangre, por lo que no hay muchos glóbulos rojos, ni leucocitos normales, ni plaquetas.
La mayoría de las veces, las células leucémicas pasan al torrente sanguíneo con bastante rapidez y también pueden ir a otras partes del cuerpo, como a los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado, el sistema nervioso central, los testículos u otros órganos.
Los linfocitos pueden ser de dos tipos, B y T. Según los linfoblastos que la originen la LLA, también puede ser B o T.
Se desconoce la causa exacta que origina la LLA. Se investiga mucho sobre este tema y se van conociendo cada vez más sobre los cambios genéticos que suceden en las células leucémicas. Sin embargo, en la mayoría de los niños con LLA se desconoce cuáles son los factores desencadenantes de esos cambios. O sea, se conoce bastante sobre el cómo se produce, pero se sabe poco del porqué.
Factores medioambientales: Algunos factores de riesgo como el hábito de fumar, el tipo de alimentación, la sobre exposición al sol o el sobrepeso, se pueden asociar a distintos cánceres del adulto. Sin embargo, existen pocos factores de riesgo conocidos para la leucemia en niños.
La exposición a altos niveles de radiación es un factor de riesgo para la leucemia en niños como lo han demostrado los sobrevivientes de desastres atómicos.
Varios estudios han tratado de encontrar relación entre la leucemia en niños y la exposición a pesticidas durante el embarazo o los primeros años de vida. Sin embargo, se necesita mayor evidencia para tratar de confirmar estos hallazgos.
Factores congénitos: Los niños con síndrome de Down tienen una incidencia mayor de leucemia. El síndrome de Li-Fraumeni, que es una afección hereditaria poco frecuente, que consiste en la alteración de un gen supresor de tumores causa un mayor riesgo de padecer varios tipos de cáncer, incluyendo leucemia.
Otras alteraciones genéticas como la neurofibromatosis o el síndrome de Fanconi también muestran un riesgo aumentado a padecer leucemia y otros cánceres.
Niños con afecciones inmunológicas como la ataxia telangiectasia, síndrome Wiskott-Aldrich, síndrome de Bloom y síndrome Schwachman -Diamond, además tener un mayor riesgo de adquirir infecciones graves, tienen mayor riesgo de padecer leucemia.
Factores familiares: Los hermanos y las hermanas de pacientes con leucemia tienen una probabilidad discretamente aumentada de padecer leucemia, pero aun así el riesgo es muy bajo.
El riesgo aumenta entre gemelos idénticos, especialmente si uno de ellos padeció una leucemia del infante (que se presenta durante el primer año de vida).
El hecho de que uno de los padres haya sufrido una leucemia no parece aumentar el riesgo en los hijos.
La exposición fetal o infantil a niveles bajos de radiación, como placas radiográficas o tomografía computada no se conocen con certeza, pero por cuestión de seguridad, no se recomienda estas pruebas para las mujeres embarazadas y los niños a menos que sea absolutamente necesario.
Enfermedad previa: Los niños que recibieron quimioterapia por otro cáncer, especialmente con drogas como: ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido y tenipósido, tienen un mayor riesgo de padecer otro tipo de cáncer, entre ellos una leucemia.
Estas leucemias generalmente se desarrollan entre 5 a 10 años de finalizado el tratamiento inicial y son de difícil tratamiento.
Los niños que reciben un tratamiento inmunosupresor, principalmente niños que han tenido trasplantes de órganos tienen un mayor riesgo de padecer linfomas y leucemias.
El cáncer en la infancia y adolescencia es poco frecuente, en Argentina se diagnostican anualmente alrededor de 340 LLA en menores de 15 años, según datos del Registro Oncohematologico Hospitalario Argentino. (ROHA).
La LLA es más frecuente en niños que en niñas, y la edad de mayor incidencia es de los 2 a los 4 años.
Los síntomas de la leucemia son causados por la disminución de los elementos normales de la sangre, o por la invasión de células leucémicas en áreas del cuerpo fuera de la médula.
Por disminución de glóbulos rojos (anemia): Los glóbulos rojos llevan oxígeno a todas las células del cuerpo. Una disminución de glóbulos rojos puede causar síntomas como:
Por disminución de leucocitos o glóbulos blancos:
Por la disminución de las plaquetas: Tendencia a presentar fácilmente moretones y sangrados espontáneos sin que medie traumatismos, o sangrados importantes frente a traumatismos leves
Dolor de huesos o de articulaciones: Este dolor es causado por la acumulación de células leucémicas cerca de la superficie del hueso.
Aumento del tamaño del hígado y el bazo: Esto podría notarse como hinchazón del abdomen. Generalmente las costillas inferiores cubren estos órganos, cuando están agrandados a menudo se pueden palpar.
Pérdida de apetito y de peso: Si el bazo y/o el hígado se agrandan demasiado, pueden presionar otros órganos, como el estómago. Esto puede ocasionar que el niño se sienta lleno con una pequeña cantidad de alimentos. También la anemia y algunas sustancias que liberan las células leucémicas pueden producir pérdida de apetito y pérdida de peso.
Aumento del tamaño de los ganglios linfáticos: Algunas leucemias invaden los ganglios linfáticos, los cuales son normalmente grupos de células del sistema inmune que sirven como “cuarteles” donde hay células de defensa de las infecciones. Cuando las células de la leucemia los ocupan ya no cumplen su función. En algunas ocasiones, los ganglios situados dentro del tórax se agrandan de tal manera que pueden ocasionar problemas serios, por ejemplo: obstrucción de las vías respiratorias, hinchazón en la cara y los brazos, coloración roja azulada de la piel, cefalea y mareos. Este cuadro puede ser potencialmente mortal de modo que requiere tratamiento inmediato.
Invasión del sistema nervioso central: Las células leucémicas, especialmente cuando los linfoblastos son tipo T, pueden invadir el líquido que se encuentra dentro de las estructuras cerebrales y la médula espinal. Esto puede dar lugar a síntomas tales como dolores de cabeza, dificultad para concentrarse, debilidad, convulsiones, vómitos, problemas de equilibrio y visión borrosa.
Invasión de los testículos: Se manifiesta por agrandamiento no doloroso de uno o ambos testículos.
Es probable que un niño o adolescente presente la mayoría de los síntomas expuestos anteriormente por causas distintas a leucemia, como por ejemplo infecciones, que son mucho más frecuentes. Aun así, resulta importante que un profesional determine la causa de los síntomas, para recibir el tratamiento adecuado de ser necesario.
Historia clínica: Es preciso conocer los síntomas y saber por cuánto tiempo los ha tenido.
Examen físico: Se deben examinar detenidamente los ojos, la boca y la piel, áreas de sangrado o hematomas o posibles signos de infección. El abdomen para tratar de detectar signos de agrandamiento del bazo o el hígado, se buscan ganglios linfáticos agrandados, y se realiza un examen clínico del sistema nervioso (equilibrio, coordinación, marcha, orientación, pares craneales).
Con la historia clínica y el examen físico el médico que se orienta hacia el diagnóstico de una leucemia pedirá exámenes de laboratorio:
Hemograma completo: Para determinar el número de células sanguíneas de cada tipo presente en sangre.
Frotis de sangre periférica: Consiste en el esparcimiento de una gota de sangre en un vidrio llamado portaobjetos y la observación de ésta con un microscopio. Si los recuentos celulares son anormales y en el microscopio se pueden ver las células leucémicas se deberán completar estudios para determinar el tipo de leucemia.
La mayoría de las veces se tomará muestras de médula ósea para la realización de estos estudios.
Aspirado de médula ósea: Para estudiar el sitio donde se origina la leucemia es necesario tomar una muestra del interior de un hueso plano y accesible. En los niños la mayoría de las veces se prefiere el hueso de la cadera, habitualmente en la parte posterior. Este procedimiento no suele tener complicaciones, se prefiere su realización bajo anestesia.
Se inserta una aguja delgada y hueca en el hueso, y se usa una jeringa para aspirar una pequeña cantidad de médula ósea. La médula ósea es líquida, un poco más espesa que la sangre, pero normalmente no presenta dificultad para ser extraída. En los pocos casos en los que la aspiración es negativa es posible hacer una biopsia, con una aguja un poco más gruesa se extrae un pequeño fragmento del interior del hueso.
La punción de médula ósea se realiza para diagnostico y durante el tratamiento se vuelven a tomar varias muestras para saber si la leucemia está respondiendo al tratamiento.
Con las muestras de médula ósea se realizan:
Microscopía: Mediante un frotis, para ver las células, su morfología y recuento.
Citometría de flujo: Se usa para clasificar las células leucémicas basándose en ciertas proteínas presentes en su superficie o dentro de ellas, (inmunofenotipo). Sirve para determinar el tipo y el subtipo exacto de leucemia, se emplea una máquina especial llamada citómetro.
Con la citometría de flujo no sólo se hace el diagnóstico sino también el seguimiento y se puede emplear para medir la respuesta del tratamiento ya que es un método con el que se puede cuantificar la leucemia residual que queda después de aplicar la quimioterapia (enfermedad mínima residual).
Estudio citogenético: Examina los cromosomas que se encuentran dentro de las células. Las células humanas tienen 23 pares de cromosomas, cada uno con un tamaño y una apariencia específica. En algunas leucemias los cromosomas tienen cambios, algunas veces dos cromosomas intercambian algo de su ADN, de manera que parte de un cromosoma se adhiere a parte otro cromosoma (translocación). También son posibles otros cambios como pérdida de parte del cromosoma o alteración de su contenido. Algunos de estos cambios son importantes porque indican que se debe administrar un tratamiento específico.
Estudios moleculares: Con el estudio citogenético se observan los cromosomas con el microscopio, no todos los cambios cromosómicos se pueden observar de este modo. A menudo, otras pruebas como las de biología molecular pueden ayudar a detectar cambios que no detecta la citogenética tradicional.
Punción lumbar: Con esta punción se determina si la enfermedad está en el sistema nervioso central, se coloca una aguja hueca en el espacio entre dos vértebras de la columna lumbar (en la espalda del del niño a nivel de la cintura) y se extrae líquido, llamado cefalorraquídeo, que se encuentra dentro del cerebro y a lo largo de toda la médula espinal. La primera punción es diagnóstica, pero si se diagnostica una LLA se harán otras punciones con medicación quimioterápica y si se comprueba que hay células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo se deberá hacer varias punciones más con quimioterapia.
El tratamiento principal para la mayoría de los casos de la leucemia en niños es la quimioterapia a la que se suma la radioterapia en casos especiales.
Para algunos niños con leucemia de alto riesgo o cuando la leucemia recidiva, puede que se recurra a un trasplante de médula ósea. Otros tratamientos podrían incluirse bajo circunstancias especiales, como los tratamientos inmunoterápicos.
Las probabilidades de curación pueden variar según la edad, es mejor entre 1 y 6 años, el número de leucocitos en el momento del diagnóstico es mejor si es bajo y las características biológicas de la leucemia, que estará determinada por ciertas alteraciones genéticas y moleculares que presentan las células.
Los niños menores de 1 año tienen una probabilidad de curación algo inferior, así como algunos con algunas alteraciones genéticas, como son los que tienen una alteración en los cromosomas de las células leucémicas llamada cromosoma Philadelphia. Sin embargo, con los nuevos tratamientos, la mayoría de los niños de estos subgrupos también se pueden curar.
El factor que más influye en el pronóstico es el tratamiento que se administre al niño y la respuesta que éste presente a este tratamiento. Para evaluar esta respuesta se harán punciones de médula ósea a lo largo del tratamiento. La principal causa de que un niño no alcance la curación completa es que vuelva la enfermedad, por esto los tratamientos se adaptan a los factores que determinan el riesgo de recaída (riesgo estándar, riesgo intermedio, riesgo alto)
Este tratamiento consiste en medicamentos contra el cáncer que se tienen varias vías de administración: endovenosa, intramuscular, en el líquido cefalorraquídeo mediante una punción lumbar y por vía oral (según un esquema de tratamiento llamado protocolo).
Cuando la quimioterapia se administra por vía intravenosa, para evitar pinchar repetidamente una vena, se suele utilizar un dispositivo especial llamado catéter. El catéter se introduce en una vena grande que permite administrar todo tipo de medicamentos y la mayoría de las veces también extraer sangre para los análisis de sangre, evitando las repetidas punciones al niño.
Si la quimioterapia se administra por una vena o por un catéter venoso llega, por la sangre, a casi todas las células del cuerpo. Sin embargo, la mayoría de los medicamentos de la quimioterapia no llegan bien al líquido que se encuentra dentro del cerebro y la médula espinal (líquido cefalorraquídeo). Esto hace que haya células leucémicas que pueden sobrevivir en este líquido. Con el fin de prevenir que las células leucémicas que llegan al líquido cefalorraquídeo sobrevivan y produzcan enfermedad en el sistema nervioso central o sean la causa de una futura recaída, se debe administrar quimioterapia directamente en el líquido cefalorraquídeo. Se realiza mediante punciones lumbares (quimioterapia intratecal). Algunos niños, por las características de su LLA tienen más riesgo de tener la enfermedad en el sistema nervioso, en esos casos este tratamiento se puede complementar con radioterapia craneal.
Los protocolos de tratamientos de las leucemias pediátricas se realizan en el contexto de grupos colaborativos internacionales. En la Argentina se siguen los protocolos del grupo BFM que hace muchos años genera protocolos que siguen todos los países europeos y muchos fuera de Europa.
El tratamiento se administra en ciclos o etapas, seguidos de un período de descanso, para permitir que el cuerpo se recupere. En cada etapa se intenta utilizar drogas que sumen sus efectos y no su toxicidad. La etapa más intensiva dura aproximadamente 6 meses y el tratamiento total dos años.
La quimioterapia que recibirá el paciente dependerá del tipo de leucemia y de las probabilidades de recaída que tenga. Existen diferentes tipos de tratamiento, que serán más o menos intensos, según el riesgo que tenga de tener una recaída. Según este riesgo, como se dijo anteriormente, los pacientes se clasifican en los siguientes grupos:
Independientemente del grupo de riesgo todos recibirán:
Tratamiento de inducción: consiste en quimioterapia intensiva con cuatro drogas (así llamaremos muchas veces a la medicación) que durará 28 días.
Tratamiento de consolidación: o intensificación, con distintas combinaciones de medicamentos, algunos de ellos dados en altas dosis.
Tratamiento de mantenimiento: que consiste en una quimioterapia de intensidad baja, por vía oral que permite, en la mayoría de los casos, hacer una vida casi normal y volver a la escuela y a las actividades deportivas u otras extraescolares. En un pequeño grupo de niños con un riesgo mayor de recaída, se procede a trasplante en lugar del tratamiento de mantenimiento.
Un 15-20% de los niños pueden recaer de la leucemia. La mayoría de las recaídas tienen lugar en los primeros 5 años desde el diagnóstico, en especial en los primeros 2 años de haber finalizado el tratamiento. En los casos que hay una recaída, se vuelve a administrar quimioterapia y, según el caso, se realiza un trasplante de médula ósea.
Algunos de los medicamentos de quimioterapia usados para tratar la leucemia en niños son:
Respuesta al tratamiento: La quimioterapia puede curar hasta un 85-90% de los niños con LLA. Luego de la inducción, que es el primer mes de tratamiento, se realiza una punción de médula para ver el estado de la enfermedad. Cuando no se observan células de la leucemia en la médula ósea ni en ningún otro lugar se dice que el paciente está en remisión completa.
Efectos inmediatos: La quimioterapia puede producir vómitos, dolor de cabeza, decaimiento, prurito, reacciones alérgicas.
Una de las cosas más molesta es los vómitos para lo que hay medicación específica. Estos son pasajeros y suelen ceder luego de suspendida la administración.
En el caso particular de ciertas drogas como la asparaginasa pueden suceder reacciones alérgicas graves que ceden con la suspensión de la droga, pero que motivan el cambio de la misma por otra de la misma familia.
Síndrome de lisis tumoral: este efecto secundario de la quimioterapia puede ocurrir en niños que tienen un gran número de células leucémicas (hiperleucocitarios) antes de comenzar el tratamiento. Cuando la quimioterapia destruye las células leucémicas, estas se rompen y liberan sus contenidos al torrente sanguíneo. Esto puede afectar la función de los riñones, los cuales no pueden eliminar todas estas sustancias de desecho del organismo, las sustancias tóxicas de la destrucción celular y la quimioterapia, se produce acumulación de ciertos minerales que pueden afectar al corazón y al cerebro. Este es un cuadro grave que puede requerir diálisis. Se trata de prevenir con suficiente hidratación y administrando ciertos medicamentos, como bicarbonato, Alopurinol y Rasburicase, que ayudan al cuerpo a eliminar estas sustancias.
Efectos mediatos: Los fármacos quimioterápicos atacan células de crecimiento rápido como las células de la leucemia.
En el organismo hay células que también tienen un crecimiento rápido para mantener sus funciones, estas células son las que producen los elementos de la sangre, las células que recubren todo el tubo digestivo, y las células de los folículos pilosos. Estas células también son afectadas lo que puede provocar los efectos secundarios, que pueden incluir:
Los efectos secundarios no inmediatos, aparecen entre los 10 y 15 días de administrado el tratamiento y desaparecen al poco tiempo de terminar el mismo.
Existen algunas maneras de reducir los efectos secundarios. Por ejemplo, transfusiones de glóbulos rojos, de plaquetas, antibióticos, antifúngicos, antivirales y se pueden administrar otros medicamentos conocidos como factores estimulantes de crecimiento para ayudar a mantener más altos los recuentos de células de defensa.
Para prevenir infecciones: Es conveniente reducir el número de visitas en la habitación del niño, cuando se encuentra hospitalizado y reducir el número de contacto cuando está en su casa. Es recomendable que no haya más de 2 acompañantes en la habitación y que se laven las manos antes de entrar. Si alguno de los visitantes tiene algún proceso infeccioso no debe visitar al niño.
En el caso de que el padre, la madre u otra persona que se encarga del cuidado del niño se encuentre con alguna infección deberá usar en todo momento barbijo y no tener contacto estrecho por periodos largos con el niño.
En el hogar el niño no debe compartir vasos, utensilios y toallas con otros integrantes de la familia.
Es recomendable evitar aquellos juguetes que almacenen mucho polvo como los peluches y las cajas de cartón.
Los alimentos: Deben ser todos cocidos, y los productos como golosinas y helados deben ser los que se venden envasados y cerrados. En ocasiones la quimioterapia puede quitar el apetito, o provocar náuseas y vómitos. Durante los días que esté recibiendo la quimioterapia, no conviene forzar al niño para que coma, porque puede ser contraproducente.
Por otro lado, los corticoides (prednisona y dexametasona) que recibirá en algunas fases del tratamiento pueden aumentar mucho el apetito, incluso a cualquier hora y con ansiedad. Si bien se les puede permitir comer algo más, siempre deben ser alimentos cocidos y tratando de evitar el exceso de sal.
Están prohibidos los yogures y productos que contengan bacilo GG.
Plantas y animales: Las plantas no deben estar en la habitación donde duerme el niño o donde permanece muchas horas, ya que en la tierra hay esporas de hongos. Al igual que los animales, si en la casa hay una mascota y no es posible que no ingrese al hogar será necesario ponerla al cuidado de otras personas mientras dure el tratamiento.
Vacunas: El calendario de vacunas del niño estará suspendido hasta el fin del tratamiento o cuando el equipo de salud lo indique y ante vacunaciones de los hermanos se deberá consultar con el médico tratante.
Efectos particulares de algunas drogas: Algunos medicamentos de quimioterapia pueden causar también otros efectos secundarios. Por ejemplo:
La vincristina puede causar daños en los nervios que provocan entumecimiento, constipación, hormigueo o debilidad en las manos o los pies (se conoce como neuropatía periférica).
La L-asparaginasa y la PEG-L-asparaginasa pueden aumentar el riesgo de coágulos sanguíneos.
Efecto de la quimioterapia intratecal: La quimioterapia administrada mediante la punción lumbar, conocida como quimioterapia intratecal, puede causar también efectos secundarios, aunque estos no son comunes.
Puede producir cefalea, dolor o cosquilleos en los miembros inferiores, dificultades con el razonamiento o incluso convulsiones en algunos niños. Estos efectos son pasajeros.
Efectos tardíos: Algunos medicamentos de quimioterapia también pueden causar efectos secundarios tardíos o a largo plazo, como efectos sobre el crecimiento y el desarrollo, efectos sobre la fertilidad, o un mayor riesgo de otro cáncer.
Este tratamiento no se usa siempre para la leucemia, aunque se puede emplear en ciertas situaciones:
A veces se puede hacer un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH), también conocido como trasplante de médula ósea, para ayudar a mejorar las probabilidades de curar la leucemia infantil.
El trasplante provee del efecto biológico de la inmunovigilancia de células del donante capaces de reconocer a las células leucémicas del receptor y destruirlas. Es el fenómeno de injerto contra leucemia.
Las células progenitoras que se usan para un trasplante de pueden obtener de sangre periférica, de la sangre o de la médula ósea y algunas veces se usan células de la sangre del cordón umbilical.
Por lo general, el donante es un hermano o hermana con el mismo tipo de tejido que el paciente. En caso de no tener familiar compatible se busca un donante no relacionado de bancos internacionales. También existen bancos de cordón umbilical.
En la LLA, el trasplante de células progenitoras podría utilizarse en niños de algunos grupos de alto riesgo, en los cuales hay más probabilidades de que las leucemias regresen después del tratamiento inicial. En este caso, el trasplante se realiza después de que se haya logrado la remisión de la enfermedad.
También podría ser una opción, si la leucemia no responde bien al tratamiento inicial o regresa o también para niños con algunas de las formas menos comunes de LLA, como aquellos con leucemias que tienen el cromosoma Filadelfia o aquellos con LLA de células T que no responden bien al tratamiento inicial.
Un 15-20% de los niños pueden sufrir una recaída de la leucemia. La mayoría de las recaídas tienen lugar en los primeros 5 años desde el diagnóstico, en especial en los primeros 2 años tras haber finalizado el tratamiento. En los casos que hay una recaída, se vuelve a administrar quimioterapia y, según el caso, se realiza un trasplante de médula ósea.
También existen nuevas modalidades de tratamiento para los niños en recaída ya que para poder realizar un trasplante exitoso se debe lograr otra vez la remisión completa de la enfermedad. Si no se logra la remisión con quimioterapia se deberán administrar otros tratamientos como la inmunoterapia.
Dado que la mayoría de los niños con LLA tienen muchas posibilidades de curarse sólo con quimioterapia, no está indicado realizar el trasplante de médula en todos ellos. El trasplante se reserva para los casos con menos posibilidades de curar con sólo quimioterapia ya que es un tratamiento más intensivo y que tiene más riesgos y posibles secuelas. El trasplante sólo se indica cuando puede aumentar las posibilidades de curación.
Son tratamientos que ayudan al propio sistema inmune a luchar contra células malignas. La inmunoterapia más difundida son los anticuerpos como el Rituximab, Inotuzumab, Isatuximab y Blinatumomab. Los anticuerpos son proteínas que las células del sistema inmune (linfocitos B) producen para ayudar a combatir las infecciones. Estos anticuerpos se pueden producir en forma artificial en un laboratorio, y se los denomina anticuerpos monoclonales, así como los anticuerpos que produce el organismo pueden atacar a un determinado germen, los anticuerpos monoclonales pueden ser diseñados para unirse a un blanco específico, por ejemplo, a una proteína que está en la superficie de una célula leucémica.
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